“A médica disse-nos que era mais provável ganhar o Euromilhões do que nascer uma criança como a Sofia”, recorda Sara Esteves. “Mas o Euromilhões que nos saiu foi outro, ao contrário”, conclui. A filha, hoje com quatro anos, tem falta de força muscular, autismo, epilepsia, estrabismo, défice cognitivo, alterações sensoriais e problemas respiratórios.

É demasiado grande e pesada para a idade, tem os pés muito pequenos, demasiado apetite e problemas de sono – o estudo que fez mostrou 69 microdespertares ao longo de oito horas. É seguida em 15 especialidades médicas e, para gerir as consultas, as terapias, os internamentos e todas as outras necessidades, Sara, de 43 anos, analista de risco numa empresa de telecomunicações, está há dois anos de baixa para assistência à família.

Na origem de todas estas alterações e dificuldades de Sofia está o tal Euromilhões ao contrário: uma alteração no cromossoma 6, mais precisamente uma deleção na secção 6q16.1q21, que foi identificada quando tinha dois anos. A sensação de possibilidade que a mãe tinha antes do diagnóstico foi substituída pela desesperança. “Não é um fim nem um começo de nada, é apenas um rótulo que a coloca numa ‘caixinha'”.

Na realidade, coloca-a numa caixinha muito, muito pequenina: Sofia foi o 30.º caso registado no Mundo com esta alteração em particular. E nem mesmo os outros 29 casos conhecidos puderam oferecer grande resposta às dúvidas que surgiram: “A médica disse que uns andavam, outros não; uns falavam, outros não; uns tinham epilepsia, outros não”. Foi esperar para ver. Hoje, com quatro anos, a Sofia anda, não fala, tem epilepsia. Não há qualquer tratamento para a sua condição e os relatórios médicos acabam invariavelmente da mesma maneira: “Tratar conforme sintomas”.

“Ouvir do médico a expressão ‘não sei’ em pleno século XXI pode parecer chocante, mas a isso obriga a honestidade do clínico nestes casos”
Filipe Palavra
Neuropediatra

Fazer prognósticos nestas situações e tentar responder às legítimas perguntas da família também é um desafio para os médicos. “Para qualquer família, ouvir do médico a expressão ‘Não sei’ em pleno século XXI pode parecer chocante, mas a isso obriga a honestidade do clínico nestes casos”, garante Filipe Palavra, neuropediatra no Centro Hospitalar e Universitário de Coimbra. Perante um dos sintomas mais típicos de todas estas crianças, o atraso do desenvolvimento psicomotor (ADPM), é na neuropediatria que geralmente começa aquilo a que muitos chamam “a odisseia do diagnóstico”.

A abordagem inicial é sempre a mesma, explica Filipe Palavra: uma história clínica detalhada, que inclui gravidez, parto e primeiros meses ou anos de vida, e um exame clínico meticuloso, que procura identificar comportamentos ou défices neurológicos que possam identificar um padrão. “Isto permite-nos um diagnóstico sindrómico, isto é, pautado pela presença de determinados sinais e sintomas.”

Para desvendar o puzzle são quase sempre levados a cabo exames de diagnóstico como a ressonância magnética cerebral e envolvidas muitas outras especialidades médicas, nomeadamente a Pediatria do Desenvolvimento, as Doenças Hereditárias do Metabolismo e, claro, a Genética Médica, já que é no ADN que reside a origem da maioria das doenças raras.

Na consulta de Genética, além de ser revista a história clínica da criança, há três principais exames a realizar, aponta Marta Amorim, especialista em Genética Médica do Hospital Dona Estefânia, em Lisboa. “O estudo molecular da região da síndrome de X-frágil, o array-CGH – um método de diagnóstico para microdeleções e duplicações do material genético, exame de primeira linha e que justificam cerca de 15% dos ADPM – e os estudos de sequenciação genética, habitualmente massiva, compreendendo vários genes ao mesmo tempo.”

Por norma, um dos três resolve o mistério, outras vezes, mesmo fazendo mais testes menos habituais, há casos que ficam por diagnosticar dando origem às chamadas síndromes sem nome (SWAN), situações que se calcula que tenham uma alteração genética na sua origem, mas que nunca chegam a ser identificadas. Marta Amorim especifica: “Na prática clínica, a análise do genoma está limitada às perdas e ganhos de material genómico e à análise de variantes em genes associados a patologias. E esse estudo representa cerca de 1-2% de todo o nosso genoma”.

Além disso, esses exames mostram apenas o que está escrito nos nossos genes e, hoje, sabe-se que o ADN tem várias outras dimensões, por exemplo “a forma como ‘se enrola’ não é inocente e temos provas de patologia associada a erros de expressão, não correlacionáveis com erros de sequenciação”.

A lotaria dos genes

Cerca de 80% das doenças raras são genéticas, mais de 50% das pessoas com doença rara são crianças e 30% destas não chegarão ao quinto aniversário. Todos os anos são descritas a nível mundial cerca de 250 novas doenças raras, sendo que na União Europeia uma doença é definida como rara quando tem uma prevalência igual ou inferior a cinco casos por cada dez mil pessoas. E apesar de não haver uma definição legal de doença ultrarrara, geralmente são assim consideradas as que registam menos de um caso por cada 50 mil habitantes – um número mesmo assim muito acima de situações como a de Sofia, que tem apenas 30 casos descritos a nível mundial, ou a de Gabriel, que tinha outros 30 à data do diagnóstico.

Em relação a Gabriel, hoje com seis anos, as suspeitas da mãe começaram cedo. Apesar de ser mãe de primeira viagem, Sílvia Gonçalves é educadora de infância, tendo o olho mais treinado em relação ao normal desenvolvimento dos miúdos. Foi desvalorizando as suas próprias preocupações e calou-as para si mesma durante muito tempo, mas quando o filho tinha um ano, a apreensão tornou-se maior do que nunca.

Havia uma coisa que a incomodava particularmente: sempre que numa festa ela e o marido o sentavam no chão junto com outros miúdos e se afastavam, desaparecendo do seu ângulo de visão, Gabriel não mostrava sinais de estranhar a ausência dos pais, nem os procurava com o olhar. Pelos 18 meses, e ainda antes de haver um diagnóstico, o Gabriel iniciou uma série de terapias, ao mesmo tempo que foi encaminhado para o Hospital de São João, no Porto, para várias especialidades médicas, fazendo diversos exames.

Quando foi elaborado, pelos dois anos e meio, o diagnóstico foi uma mão cheia de nada e outra de coisa nenhuma: uma microdeleção que afeta dois quadrantes do cromossoma 15. Uma doença sem nome e com apenas 30 casos semelhantes registados a nível global. “Foi-nos explicado que, do pouco que estava estudado, essa mutação afetava sobretudo a cognição e, consequentemente, a linguagem, a comunicação e a socialização. Foi importante saber o que estava na origem das dificuldades dele, mas houve também um vazio porque o futuro continuava a ser a mesma incógnita. A resposta à maioria das perguntas que fiz foi ‘não sei'”, relata a educadora de infância, de 38 anos.

No entanto, os estudos genéticos foram muito importantes por outra razão: quando foi identificada a mutação de Gabriel, o casal pôde também fazer testes para perceber se algum dos dois era portador da alteração. “Tivemos conhecimento que foi apenas um acaso e não algo herdado.” Sabendo isso, conseguiram avançar para uma nova gravidez sem a transformar numa caça às bruxas e com o espírito um pouco mais tranquilo. A filha Juliana nasceu no dia 14 de dezembro.

Por norma, anseia-se por um diagnóstico, porque isso significa que vai ser possível ter um prognóstico e, sobretudo, um tratamento. Este não é o caso na maioria das doenças raras genéticas que afetam o neurodesenvolvimento. “O tratamento das doenças genéticas raras é, também ele, ainda uma raridade”, admite a médica geneticista Marta Amorim. Apesar disso, o diagnóstico continua a valer a pena. Primeiro porque para os pais é importante ter um nome para dar ao problema dos filhos, mas também por razões de ordem médica, defende Marta Amorim.

“Permite maior certeza no seguimento médico, na antecipação de cuidados, torna possível a identificação de outros familiares em risco e oferece, em eventuais futuras gravidezes, a possibilidade de diagnóstico pré-natal ou preconcecional orientado.” Por fim, há a esperança de que a doença genética identificada possibilite a inclusão em ensaios clínicos e abra no futuro a porta a terapias genéticas personalizadas.

Há luz ao fundo do túnel

Aquilo que muitos pais desejam – um recém-nascido que chore pouco -foi desde logo um motivo de preocupação para Patrícia Faria nos primeiros dias de vida do filho: Santiago não chorava. Nem para comer. Acordado ou a dormir, ficava deitado no berço, quieto. “Agora percebo que não chorava porque não tinha força para isso”, realça a mãe. Com um mês, foi internado pela primeira vez e, durante os dois primeiros anos, pouco foi o tempo vivido fora do hospital.

“Passava um mês e meio internado com uma pneumonia, íamos para casa e passados dois dias voltávamos porque tinha dificuldades respiratórias relacionadas com a falta de força muscular.” Toda a gente sabia que alguma coisa não estava bem, faltava descobrir o quê. Foi na consulta de genética que surgiu o nome: Síndrome da Duplicação do MECP2. “A médica disse que em Portugal não havia registo de mais nenhum caso e que, pelo que tinha estado a ler e a estudar, os prognósticos não eram animadores. A esperança média de vida é muito reduzida: cerca de 25 anos, mas muitos pacientes não chegam à adolescência por causa das complicações respiratórias.”

A MECP2 é uma proteína essencial ao corpo e a duplicação do gene – com o mesmo nome – faz com que Santiago produza o dobro do que seria necessário, o que resulta num atraso do desenvolvimento motor, cognitivo e causa problemas respiratórios. A síndrome afeta sobretudo rapazes e tem cerca de 150 casos registados.

Mas há luz ao fundo do túnel. Patrícia tem-se mantido especialmente atenta aos avanços científicos e em estreito contacto com uma investigadora do outro lado do Atlântico que pode vir a fazer a diferença na vida do filho: apesar de ainda se estar longe de uma cura, está a ser estudado um medicamento que inibe o efeito da proteína em excesso, sendo que já conseguiram reverter os sintomas em ratos de laboratório. “Sabemos que estas coisas demoram muito tempo, mas é uma esperança e estou ansiosa que possam chegar rapidamente à fase de ensaios clínicos em humanos, para que o Santiago possa vir a integrá-los”, anseia Patrícia.

Até lá, o dia a dia é focado em tudo o que lhe melhore a funcionalidade e a qualidade de vida: fisioterapia, terapia ocupacional, natação adaptada, hipoterapia, snoezelen (estimulação multissensorial, feita em sala própria, através de luzes, superfícies táteis, música e odores), pediasuit (fato ortopédico preso por elásticos a uma estrutura que permite treinar a postura e os movimentos sentindo com menor intensidade a força da gravidade) e musicoterapia. O que se traduz numa conta pesada de 1 500 euros mensais, que, no entanto, tem ajudado Santiago a desenvolver as capacidades cognitivas e a ganhar tónus muscular, conseguindo alcançar grandes vitórias. “De início disseram-me que ele podia nunca chegar a andar, mas na semana passada deu oito passos sozinho.”

As competências de comunicação dos médicos são sempre essenciais na altura de fazer prognósticos e dosear a informação existente, tentando um equilíbrio entre informar com verdade e não arruinar as esperanças do paciente. Mas o neuropediatra Filipe Palavra assegura que estas competências são um desafio adicional quando os pacientes são crianças. “Desde logo, porque temos de estabelecer uma relação com toda a família, não apenas com o doente. A relação médico/família implica um nível de humanização dos cuidados que passa por ser sensível a aspetos pessoais, afetivos, emocionais e comportamentais que são fundamentais para percebermos quanta informação pode ser dada em cada momento.”

Apesar de a informação ser doseada à medida da sensibilidade do médico e da recetividade da família, a comunicação de más notícias faz parte do dia a dia destes profissionais. E isso nunca é fácil. A médica geneticista Marta Amorim sustenta que, apesar das dificuldades técnicas e científicas que o diagnóstico de alterações genéticas implica, o maior desafio continua a ser a componente humana. “Os nossos diagnósticos são frequentemente muito pesados quanto ao prognóstico das crianças. Correspondem, muitas vezes, à dureza de ter um filho dependente, de viver na incerteza da sua autonomia, da sua felicidade, da sua sobrevivência. Ser a portadora dessa notícia, ser o carrasco que tira o chão a esses pais, é algo que me dilacera sempre”, confessa.

Uma corrida contra o tempo

Nos poucos momentos em que se permite alguma contemplação, Isabel Cavaca, de 40 anos, concede que a vida, desde o diagnóstico do filho, perdeu a leveza que tinha. Quando olha para um miúdo a passar num skate pensa: “O André nunca vai fazer isto”; quando olha para uma paisagem bonita num país distante pensa: “O André nunca vai apreciar isto”. Mas a verdade é que Isabel sempre foi pouco dada à contemplação e mais virada para ação. E o diagnóstico da doença do filho mudou muita coisa, mas não isso. O que faz dela uma mulher com uma ideia fixa e com um objetivo que persegue diariamente: fazer rigorosamente tudo o que estiver ao seu alcance para ajudar a descobrir uma cura para a doença do André, hoje com quatro anos.

A primeira luta foi ter um diagnóstico. O Serviço Nacional de Saúde português só custeava os testes genéticos necessários ao filho. Para que Isabel e Francisco Lopes, o pai de André, também os pudessem fazer sem terem de pagar milhares de euros, acabou por escrever a mais de 20 investigadores no Mundo inteiro. Uma investigadora portuguesa em Londres interessou-se pelo caso e acedeu ao pedido. As cincos letras que haviam de lhe mudar a vida chegaram por e-mail passados seis meses: SPG52, a abreviatura de Paraparesia Espástica tipo 52, uma doença que só tinha sido “descoberta” no ano anterior e que tem atualmente 16 casos registados, pese embora se estime que esteja subdiagnosticada por exigir testes a que nem todos têm acesso. Tanto Isabel como Francisco são portadores assintomáticos.

“Ser a portadora dessa notícia, ser o carrasco que tira o chão a esses pais, é algo que me dilacera sempre”
Marta Amorim
Médica geneticista

O gene que André tem mutado pertence ao complexo genético AP4 que tem quatro genes – AP4B1, AP4M1, AP4E1 e AP4S1 – e cujas mutações causam, respetivamente, a paraplegia espástica tipo 47, 50, 51 e 52, todas com sintomas idênticos, estando atualmente identificadas cerca de 160 crianças e jovens com o conjunto destas quatro mutações. É uma doença neurodegenerativa. “Tudo o que estamos a conseguir conquistar é com as terapias. Por exemplo, o André conseguir andar será algo perdido se não se encontrar uma solução. A progressão natural da doença é piorar, sabemos que a espasticidade vai começar pelos pés, depois segue para as pernas, até acabar por afetar o corpo todo”, reconhece Isabel.

Ninguém sabe quanto tempo resta até isso começar a acontecer. Considerando os 160 pacientes conhecidos, há uns gémeos originários da Síria, com 15 e 17 anos, que ainda conseguem andar de forma autónoma e alimentar-se sozinhos e, no outro extremo, um menino de sete anos, em Londres, que já está confinado a uma cadeira de rodas e mal mexe as mãos.

O tempo urge e Isabel é uma mulher à procura de soluções. Enviou amostras de pele para o Boston Children’s Hospital, nos EUA, que está a testar em ratos cerca de 30 mil compostos químicos que possam ser promissores a retardar os sintomas da doença. Enviou sangue para um novo estudo com peixes-zebra que está a arrancar em Itália.

Está em contacto estreito com um investigador da Universidade de Sheffield, no Reino Unido, que, aliciado por um conjunto de pais e profissionais de saúde com interesse nesta área, está a desenvolver uma terapia genética que possa curar a doença: uma opção promissora, mas cara. “Vamos ter de fazer uma prova de conceito [uma das etapas do protocolo experimental] que terá de ser paga por nós e que custa cerca de 250 mil libras [quase 300 mil euros].” Isabel está a tentar encontrar financiamento através de bolsas ou subsídios para a investigação de doenças raras e lançou em novembro uma campanha de pedido de donativos no GoFundMe.

Na prática, as soluções são poucas. Os problemas relativos ao desenvolvimento deste tipo de medicamentos para doenças raras, designados como medicamentos órfãos, são bem conhecidos: em condições normais de mercado, a indústria farmacêutica tem pouco interesse em desenvolver e comercializar tratamentos destinados a um número tão pequeno de pessoas. O custo extremamente elevado de todo o processo dificilmente é recuperado pelas (poucas) vendas previstas do medicamento, mesmo que os preços sejam perfeitamente exorbitantes. Desde 1999, o Regulamento da União Europeia relativo aos Medicamentos Órfãos introduziu alguns benefícios para o desenvolvimento desse tipo de medicamentos, mas são ainda insuficientes.

Para Isabel, que se desdobra em contactos, é uma corrida contra o tempo: sabe-se que quando um dos quatro genes desta família AP-4 está mutado, acaba por afetar progressivamente os outros três, o que corresponde à escalada da doença e à deterioração da condição do paciente que, na prática, a pouco e pouco, fica incapaz de se mexer. No caso da terapia genética, a ideia é substituir o gene originalmente mutado. Contudo, se os outros já estão afetados, a solução deixa de ser viável.

O caminho é penoso, por tão raro. “Para nós, famílias, isto é o problema mais importante do Mundo, mas muitas portas se fecham. Para quem não vive isto, é natural que faça mais sentido investir no tratamento de uma doença que tem, pelo menos, algumas centenas ou milhares de doentes. No nosso caso, se tudo correr bem, vamos conseguir o quê? Curar apenas 16 miúdos.” Se tudo correr bem, vão conseguir curar todos os 16 miúdos. E o André será um deles. E olhando para a determinação de Isabel é possível que isso aconteça.