OPINIÃO

Cancro: novos tratamentos

A grande novidade dos últimos anos são os medicamentos-alvo. Mas só podem ser usados em alguns tipos de cancro.
Leonel de Castro/Global Imagens

Individualizados, direcionados para cada tipo de tumor, mais eficazes e menos tóxicos. Com os novos tratamentos, os doentes vivem mais anos e têm melhor qualidade de vida. Eis as principais novidades no controlo da doença.

Médicos e investigadores estão de acordo: vamos ter mais doentes com cancro mas vamos tratá-los cada vez mais cedo e melhor, curando a doença ou mantendo-a sob controlo. A esperança está nas chamadas terapias dirigidas: medicamentos e outras substâncias que têm como alvo alterações específicas das células malignas e que agem bloqueando o seu crescimento e impedindo a disseminação do cancro.

José Carlos Machado, investigador no Instituto de Patologia e Imunologia Molecular da Universidade do Porto (Ipatimup), fala num novo arsenal terapêutico ao dispor dos oncologistas: «Estávamos habituados a lidar com medicamentos que traziam muito poucos benefícios aos doentes, mas o paradigma mudou. Os medicamentos para tratar o cancro vão ser desenhados para atuar em alvos específicos. Nos doentes, o benefício é evidente: melhores resultados do que as terapias clássicas e um período livre de doença maior.»

A ideia de que as células cancerígenas têm caraterísticas particulares, que requerem tratamentos também eles específicos, é consensual. Mas ainda é grande a distância entre a ciência, que vive a desafiar os limites do conhecimento, e a medicina, que cuida dos doentes num caminho que é feito de muitas vitórias mas de limitações e derrotas também.

Talvez, por isso, os médicos sejam mais cautelosos e atribuam os sucessos alcançados e os que aí vêm a uma soma de pequenos ganhos: «Diagnósticos mais exatos e feitos mais cedo, melhoria das técnicas cirúrgicas e da radioterapia, alguns medicamentos mais eficazes, precisos e menos tóxicos. Repito “alguns”. É que medicamentos novos são muitos, mas realmente inovadores são poucos», afirma João Oliveira, diretor clínico do Instituto Português de Oncologia (IPO) de Lisboa.

 

João Oliveira, diretor clínico do Instituto Português de Oncologia de Lisboa. Fotografia: Gerardo Santos/Global Imagens
João Oliveira, diretor clínico do Instituto Português de Oncologia de Lisboa. Fotografia: Gerardo Santos/Global Imagens

 

Manuel Sobrinho Simões, médico, investigador e presidente do Ipatimup. Fotografia: Leonel de Castro/Global Imagens
Manuel Sobrinho Simões, médico, investigador e presidente do Ipatimup. Fotografia: Leonel de Castro/Global Imagens

Manuel Sobrinho Simões, médico, investigador e presidente do Ipatimup, também é cauteloso: «Para já, as novas abordagens destinam-se a tratar pessoas com doença avançada, em segunda e terceira linha, pois ninguém se arrisca a dizer que vai abandonar o que funciona bem e oferece excelentes resultados, como a cirurgia e a radioterapia, para passar a tratar tudo com medicamentos biológicos. Sei que funcionam muito bem nos ratinhos injetados com cancros humanos, que crescem e são muito parecidos com os nossos, mas quando se experimenta no homem não é a mesma coisa, tirando meia dúzia de exceções», afirma o professor.

«MEDICAMENTO MARAVILHA»
Uma dessas exceções chama-se Imatinib, é um inibidor da tirosina cinase e revolucionou o tratamento da leucemia mielóide crónica (LMC). Manuel Abecasis, hematologista e diretor da unidade de transplante de medula do IPO de Lisboa, diz que a sua descoberta «foi o avanço mais espetacular» de que tem memória. «A LMC era a doença que mais transplantávamos e, hoje, quase que desapareceu das estatísticas da transplantação. Foi possível transformar uma doença fatal após um período de quatro ou cinco anos (se não fizesse entretanto um transplante) numa doença crónica, controlada com um comprimido diário, quase sem efeitos secundários, oferendo aos doentes a possibilidade de uma vida normal, semelhante à de qualquer outra pessoa, durante muitos anos. A eficácia do Imatinib surpreendeu a maior parte dos médicos e, em pouco tempo, passou a ser usado em primeira linha no tratamento da LMC», afirma Manuel Abecasis.

O Imatinib, um medicamento da Novartis, nasceu da investigação de mecanismos moleculares da LMC (uma translocação entre os cromossomas 9 e 22, levando a um cromossoma 22 mais pequeno, o chamado cromossoma-de-filadélfia) e foi pensado e desenhado em laboratório para atuar especificamente na anomalia genética que força as células tumorais a dividirem-se sem cessar. Resultado: mudou a história natural da doença. A revista Time deu-lhe uma capa e chamou-lhe «medicamento-maravilha».

No mesmo período em que foi desenvolvido o Imatinib, a biotecnologia criou outro medicamento que também revolucionou o tratamento do cancro da mama – o Trastuzumab. É um anticorpo monoclonal e começou por ser administrado em mulheres com doença avançada, metastizada e resistente à quimioterapia, mas hoje é usado como primeira escolha, juntamente com a cirurgia, em doentes com cancro da mama HER2+.

O que é que isto significa? O HER2 é um gene importante na regulação de um grande conjunto de células, incluindo células da mama, mas quando está aumentado pode levar ao desenvolvimento de tumores. E o que se sabe é que cerca de 25 por cento das mulheres com cancro da mama têm níveis mais elevados de HER2 do que o normal na superfície das células cancerígenas: «Hoje, por rotina, faz-se a pesquisa para o aumento do HER2 e as doentes que apresentem níveis elevados daquela proteína (HER2+) beneficiam de tratamento com Trastuzumab», confirma João Freire, oncologista no IPO de Lisboa.

TIRO AO ALVO
O HER2, explica José Carlos Machado, investigador do Ipatimup, «é um alvo anticancro muito específico – o medicamento une-se às proteínas HER2 e impede o crescimento das células cancerígenas e ajuda o sistema imunitário a destruí-las. Como só atua nas células malignas, causa menos efeitos secundários do que os medicamentos de quimioterapia, que também afetam as células saudáveis».

Drogas que atuam exclusivamente nas células tumorais e, por isso, com menos efeitos secundários são o paradigma dos tratamentos-alvo e o Imatinib e o Trastuzumab são apenas duas das substâncias entre as várias que entretanto surgiram e que atuam diretamente nos mecanismos dos tumores. Alguns tipos de cancro, só alguns, da mama, cólon e reto, pulmão, rim, melanoma, próstata, cérebro e certas leucemias beneficiam hoje do tratamento deste tipo de medicamentos.

Infelizmente, na maior parte dos casos, aqueles não mudam na história da doença: «São usados em pessoas com cancro avançado, mas os que sobrevivem à investigação e passam a ser utilizados na clínica têm feito a diferença no tempo de vida e na qualidade de vida dos doentes e estou convencido de que vão passar a ser usados em primeira linha», afirma José Carlos Machado.

O futuro o dirá. Até lá, talvez venha a compreender-se porque é que os medicamentos, incluindo os dirigidos, são eficazes no controlo de alguns tumores mas não resultam noutros, aparentemente idênticos. E porque é que uns cancros são mais agressivos do que outros, crescem mais rapidamente, metastizam e não cedem a quaisquer tratamentos? Esses são alguns dos desafios a que muitos investigadores querem agora dar resposta, descobrindo novos marcadores biológicos responsáveis por essas especificidades que, depois, poderão ser o alvo de novos medicamentos, a descobrir também.

NEGÓCIO DA ESPERANÇA
A vaga de entusiasmo por um grupo de medicamentos, agora são os dirigidos, está longe de ser inédita na história do combate ao cancro. O diretor clínico do IPO de Lisboa ainda se lembra da euforia das décadas de setenta e oitenta do século passado, altura em que grande parte da comunidade médica nacional e internacional acreditou que a quimioterapia, e depois a quimioterapia combinada com recurso a vários medicamentos, era a arma que faltava para dar o golpe final na doença.

Mas não. «Matavam-se células tumorais, curavam-se alguns doentes, aumentava-se o tempo de vida de outros, mas os efeitos secundários graves provocados por muitas drogas deixavam claro que os citotóxicos não podiam ser o único recurso no ataque ao cancro. Muitos foram abandonados porque se revelaram ineficazes ou porque traziam mais prejuízo do que benefício para os doentes. Com os medicamentos-alvo passa-se o mesmo. Nalguns casos, verificamos uma enorme discrepância entre os resultados dos ensaios clínicos e o seu uso na prática médica», diz João Oliveira.

Já sobrinho Simões afirma que «o que destruiu a fé no tratamento foi a descoberta que o cancro é heterogéneo. Mesmo as terapias dirigidas, que fazem todo o sentido, não são dirigidas a todas as células do cancro que está a ser tratado mas só a um subclone. Hoje sabemos muito sobre as drogas, podemos definir melhor em que doentes devem ser usadas e em que combinações e começa a falar-se no uso da quimioterapia dirigida em articulação com a convencional, o que me parece muito inteligente.»

Todavia, João Oliveira afirma que alguns medicamentos dirigidos são um verdadeiro engodo comercial, uma nova maneira de fazer negócio com uma doença que, mesmo nos países desenvolvidos, ainda é fatal para quase metade das pessoas afetadas: «Fazer a gestão da esperança é muito difícil para doentes, familiares e para os médicos também. Seria muito mais fácil se tivéssemos sempre uma boa notícia para dar, uma técnica nova, um medicamento novo, mas não é verdade. Propor alguns medicamentos que estão disponíveis a doentes com determinados tipos de cancro é estar a vender-lhes uma falsa esperança. Temos de ser honestos e reconhecer que a terapêutica-alvo, ao colocar uma pressão enorme na utilização de certos medicamentos, é apenas uma maneira de fazer negócio. Há tantos que têm um alvo e não respondem!»

O professor Sobrinho Simões partilha estas preocupações e fala da necessidade de uma instância reguladora que avalie o benefício efetivo que resulta da sua utilização: «Temos toda a legitimidade para dizer que os medicamentos X, Y e Z foram considerados benéficos e devem ser introduzidos no mercado, mas também temos de definir recomendações precisas para a sua utilização. Por efeito da publicidade, passamos a vida a comprar o que não precisamos e com os medicamentos passa-se o mesmo. O consumismo das sociedades ocidentais está muito centrado nos remédios – temos medo de sofrer e de morrer e, por isso, consumimos muitas coisas de que não precisamos. É a natureza humana, mas este tipo de escolhas tem de ter suporte.»

João Oliveira vai ainda mais longe e fala da necessidade de «aproximar o preço do medicamento ao seu valor e para isso temos de avaliar o que fazemos. E o que nós sabemos é que muitas das substancias das quais temos estado a falar nunca teriam visto a luz do dia se não existissem serviços nacionais de saúde para as pagar».

O que se paga não é pouco. Só em 2012, o IPO de Lisboa gastou 32 milhões de euros em medicamentos e outros produtos farmacêuticos, confirmou António Melo Gouveia. Segundo o diretor da Serviço Farmacêutico, os medicamentos mais consumidos foram os antineoplásicos (citotóxicos, hormonas e anti-hormonas e imunomoduladores), que custaram 23 milhões de euros, seguidos dos anti-infecciosos, que se ficaram por 2,7 milhões de euros. Mas do total da despesa há um grupo de cinco medicamentos – todos medicamentos dirigidos – que custaram 13 milhões de euros – entre eles está o Trastuzumab e o Imatinib.

 

António Melo Gouveia, diretor do Serviço Farmacêutico do IPO de Lisboa. Fotografia: Paulo Spranger/Global Imagens
António Melo Gouveia, diretor do Serviço Farmacêutico do IPO de Lisboa. Fotografia: Paulo Spranger/Global Imagens

 

QUE FUTURO
Se na última década a novidade do tratamento do cancro foi marcada pelos medicamentos dirigidos, adaptados à biologia do tumor e dos doentes, no futuro, o que virá? É certo que se continuará a apostar na pesquisa de medicamentos contra alvos específicos do cancro – só entre outubro de 2011 e outubro de 2012 a Food and Drug Administration (FDA), a agência americana para o medicamento, aprovou sete novas drogas anticancro e alargou a utilização de cinco já existentes ao tratamento de outros tumores – mas também se esperam outras novidades. Das terapias biológicas às «vacinas» terapêuticas (criadas com base nas próprias células tumorais) e outras terapias celulares (utilização de vírus inativados), passando pela recuperação de velhos medicamentos (a talidomida, uma droga que tem um registo negro na história da medicina, acabou por se revelar eficaz no tratamento do mieloma múltiplo), há um mundo de possibilidades em que também entram vitaminas, antioxidantes e até a aspirina: «Recentemente, percebeu-se que o seu efeito anti-inflamatório diminui a incidência de todos os cancros. Os ingleses acham que já se pode começar a falar dos benefícios da aspirina na prevenção do cancro, mas como os americanos têm medo dos advogados e dos processos em tribunal – a aspirina pode provocar úlceras gástricas graves em pessoas suscetíveis – continuam caladinhos», conta o professor Sobrinho Simões.

O cancro é o resultado de uma complexa interação entre agressões ambientais (agentes infecciosos, químicos, hábitos alimentares, estilos de vida, etc.) e a suscetibilidade genética de cada um de nós. No organismo humano, todos os dias ocorrem sete milhões de replicações celulares e todos os dias sucedem erros, mas só alguns podem vir a transformar uma célula normal numa célula cancerígena. O cancro aparece quando há uma mutação num proto-oncogene (um gene precursor do cancro), o que faz que as células não parem de se reproduzir ou não morram (ou as duas coisas em simultâneo) e invadam tecidos à sua volta, podendo depois espalhar-se a outros órgãos (metastização) através dos vasos linfáticos ou sanguíneos.

Na guerra que a ciência, a medicina e os doentes têm travado contra o cancro, há avanços e recuos, mas todos os ganhos se revelam encorajadores. E medem-se em mais anos de vida e em melhor qualidade de vida. Mas a doença vai continua a desafiar: só em 2011 mais de sete milhões de pessoas, incluindo 25 mil portugueses, morreram devido ao cancro. Em 2030, a Organização Mundial de Saúde diz que serão treze milhões. Metade dos casos podiam ser evitados através da alimentação, estilos de vida saudáveis, peso adequado, restrições ao tabaco e álcool. E saber prevenir também é tratar.

ORDEM PARA PRESERVAR A MAMA
A cirurgia é e deverá continuar a ser a base do tratamento da maioria das formas localizadas de cancro e nos últimos anos conheceu avanços dignos de registo e que a tornaram mais precisa, eficaz e menos invasiva. No cólon e no reto, por exemplo, removem-se pólipos e tumores por via laparoscópica. E na mama, longe vai o tempo em que o tratamento passava sempre pela mastectomia radical. José Luís Fougo, o cirurgião que dirige o Centro da Mama do Hospital de São João, no Porto, diz que a cirurgia da mama beneficiou da identificação das caraterísticas biológicas do tumor (HER2, Ki67, recetores hormonais, grau de malignidade): «É determinante para definir o tratamento e, hoje, conservar a mama é a opção. Nos casos em que é preciso fazer mastectomia também é possível fazer a reconstrução mamária na mesma altura.»

 

REMÉDIOS QUE FAZEM A DIFERENÇA
Das dezenas de medicamentos dirigidos aprovados nos últimos anos, há pelo menos três que ficarão nos anais da história da oncologia.

Imatinib (Glivec, Novartis) – A molécula que revolucionou o tratamento da leucemia mieloide crónica (LMC), que era uma doença quase sempre fatal. Desde 2002 que é usado como primeira escolha e transformou a LMC numa doença que não impede uma vida longa.

Trastuzumab (Herceptin, Roche) – anticorpo monoclonal usado no tratamento de mulheres com cancro da mama HER2+. Recentemente, passou a ter indicações para uso no tratamento do cancro do estômago metastizada HER2+, mas não tem tão bons resultados.

Rituximab (MabThera, Roche) – O primeiro medicamento dirigido que foi aprovado. É um anticorpo monoclonal utilizado para tratar linfomas das células B e leucemia linfócita crónica (também é usado no tratamento da artrite reumatoide).

O PROMISSOR
Vemurafenib (Zelboraf, Roche) – Foi recentemente aprovado e é uma esperança para o tratamento de adultos com melanoma, com mutação no gene BRAF, e desde que o tumor não possa ser removido cirurgicamente ou se já estiver metastizado. O melanoma é um dos tumores mais agressivos e, em princípio, esta droga retarda ou para o desenvolvimento do tumor.

 

 

Carlo Greco, o especialista que trouxe a radioterapia de dose única para a Lisboa, na Fundação Champalimaud. Fotografia: Reinaldo Rodrigues/Global Imagens
Carlo Greco, o especialista que trouxe a radioterapia de dose única para a Lisboa, na Fundação Champalimaud. Fotografia: Reinaldo Rodrigues/Global Imagens

ALTA PRECISÃO NA FUNDAÇÃO CHAMPALIMAUD
A radioterapia de dose única é assaz poderosa para eliminar um tumor primário ou uma metástase numa só sessão? Carlo Grego, médico especialista em radioterapia e diretor clínico do Centro para o Desconhecido da Fundação Champalimaud, acredita que sim: «Com este equipamento podemos irradiar as células tumorais com alto nível de precisão e eficácia. A técnica é curativa, alternativa a algumas cirurgias, segura e comporta poucos riscos para os doentes. Uma vez definido o alvo (o que se faz com recurso às mais modernas técnicas de imagiologia) e preparado o doente (que tem de estar completamente imóvel), «bastam dois minutos para irradiar células em regiões onde o bisturi nunca poderá entrar.» A radioterapia de dose única é uma das grandes apostas do Centro Clínico da Fundação Champalimaud para a área do tratamento do cancro.

 

ALGUNS MARCOS HISTÓRICOS
1846 – Uso da anestesia geral (vaporizador rudimentar com éter e inalador) abre portas à moderna cirurgia do cancro.

1880 (década) – Mastectomia radical (remoção de toda a mama, nódulos linfáticos e músculos do peito). Cirurgia agressiva e desfigurante para «cortar o cancro pela raiz.» A ideia de arrancar o cancro do corpo vingou e foi usada nas operações a outros órgãos.

1903 – Primeira utilização da radiação no tratamento do cancro, cinco anos depois de Marie Curie ter descoberto os raios X.

1943 – Introdução da citologia, inventada por George Papanicolaou, permitiu reduzir drasticamente a mortalidade associada ao cancro do colo do útero.

1947 – Pela primeira vez foi documentada a remissão de uma leucemia numa criança de 4 anos

1949 – A FDA aprovou a primeira droga quimioterapêutica, desenvolvida a partir do gás mostarda.

1950/60 – Estudos demonstraram que o consumo de tabaco está na origem do cancro do pulmão. Primeiras campanhas antitabágicas nos EUA.

1965 – Um novo regime de quimioterapia designada por MOPP (combinando quatro diferentes drogas) consegue curar metade dos doentes afetados com linfoma Hodgkin.

1971 – No cancro da mama inicial, a mastectomia deixou de ser tão invasiva e passou a preservar os músculos do peito.

1975-76 – Quimioterapia adjuvante (depois da cirurgia) aumenta as taxas de sucesso no tratamento do cancro da mama em fase inicial.

1977 – Um novo tratamento, combinando várias drogas, demonstra eficácia em setenta por cento dos doentes com cancro do testículo em estado avançado.

1970 (final da década) – Uso crescente da mamografia e implementação de programas de rastreio do cancro da mama. Em meados dos anos 1980, cerca de um terço das mulheres americanas com mais de 40 anos já tinham feito um exame.

1981 – FDA aprova a vacina contra o vírus da hepatite B, que provoca cancro do fígado.

1982 – Nova técnica cirúrgica (excisão mesoretal total) evita colostomias em muitos doentes com cancro coloretal.

1986 – Confirmação de que o fumo passivo pode provocar cancro. Aprovação do tamoxifeno para tratamento do cancro da mama positivo para os recetores dos estrogénios. OMS cria recomendações terapêuticas para tratamento da dor oncológica.

1990 (início) – Cirurgia laparoscópica passa a ser usada em oncologia (rim, próstata, cólon e reto). Radioterapia tridimensional (localização e imagens dos tumores e órgãos em 3D) aumenta a precisão, a segurança e a eficácia do tratamento.

1991 – Introdução de novos medicamentos que reduzem os efeitos secundários graves da quimioterapia.

1970/90 – Confirma-se que a exposição prolongada ao sol aumenta o risco de desenvolver melanoma.

1997 – FDA aprova o primeiro medicamento dirigido – o Rituximab.

1990 (final da década) – Confirma-se que mulheres com mutação nos genes BRCA1 e BRCA2 têm maior risco de desenvolver cancro da mama e dos ovários e têm indicação para cirurgia profilática. Radioterapia de intensidade modulada – maior precisão e preservação dos tecidos envolventes permite.

1998 – Tamoxifeno passa a ser usado para prevenir recidivas do cancro da mama hereditário (alteração genes BRCA1 e BRCA2). Quimioterapia neoadjuvante (antes da cirurgia) reduz tamanho dos tumores e aumenta as cirurgias conservadoras da mama.

1998/2006 – Investigado e aprovado o Trastuzumab, o primeiro medicamento dirigido para tratamento de cancro da mama HER2+.

2001 – Aprovação do Imatinib, para tratamento da leucemia mieloide crónica e, com um intervalo de semanas, para tratamento do tumor GIST, um tumor gastrointestinal.

2003 – Cientistas concluíram a descodificação do genoma humano.

2003/2010 – Aprovados medicamentos-alvo para tratamento de alguns tipos de cancros do pulmão, ovário, rim, cérebro, cólon, reto, melanoma.

2004 – Aprovação do primeiro medicamento antiangiogénico, o bevacizumab.

2005 – Começa o Projeto de Genoma do Cancro.

2006 – Aprovada a vacina contra os vírus do papiloma humano, que estão na origem de setenta por cento dos tumores colo do útero.

2012 – Novos medicamentos dirigidos para o cancro da mama HER2+.

Nota: Adaptado da American Society of Clinical Oncology (ASCO) – http://www.asco.org/

Célia Rosa
Fotografia: Leonel de Castro/Global Imagens